В США одобрен первый в мире препарат для лечения синдрома Ретта
В 1999 году Маргарет Бримбл только что стала профессором Университета Окланда в Новой Зеландии. Эта страна не является передовой с точки зрения разработок лекарственных препаратов, но страстный химик Бримбл всегда была оптимисткой, а может быть, и мечтательницей: она пыталась создать принципиально новые препараты для лечения повреждений мозга в результате травм в компании Neuren Pharmaceuticals.
Вместе с еще тремя химиками она сосредоточилась на аналогах природного пептида — инсулиноподобного фактора роста 1. Их основной целью был аналог под названием
NNZ-2566. Пептид был очень многообещающим веществом, но его можно было синтезировать только при определенной температуре и в очень жестких временных рамках — и даже тогда химическая реакция была очень «капризной».
Трудности почти заставили команду сдаться. Но Бримбл решила отложить проект на потом, а пока исследовать вместе с коллегами другие варианты. А затем в 2002 году во время еженедельного собрания лаборатории биологи из компании Neuren представили многообещающие лабораторные тесты для NNZ-2566. В пробирке вещество могло защищать нервные клетки.
Это было именно то, что они искали. «Это наш препарат», — подумала тогда Бримбл. Это оно. Препарат переименовали в трофинетид, а лицензию на него приобрела американская компания Acadia Pharmaceuticals.
Теперь препарат прошел клинические испытания, и в марте этого года он был одобрен Американской администрацией по пищевым продуктам и лекарственным препаратам. Правда, речь идет об одобрении не для людей с травмами мозга, а для детей и взрослых с редким генетическим нарушением развития, у которого есть напоминающие аутизм симптомы — синдромом Ретта. Об этом сообщает сайт Spectrumnews.org.
Синдром Ретта встречается примерно у 1 из 10 000 женщин и девочек. Это значит, что только в США, где одобрен препарат, тысячи детей и взрослых, смогут получить пользу в борьбе со множеством симптомов этого расстройства. А в будущем препарат также, скорее всего, будет одобрен в других странах.
Ранее не было никаких препаратов, направленных именно на лечение синдрома Ретта, так что когда Дианна Адэр услышала о клинических испытания трофинетида, который потенциально может облегчить симптомы ее дочери, она записалась на них.
Адэр знала, что трофинетид уже прошел клинические испытания на безопасность, так что она не боялась, что ее шестилетняя дочь Зои будет принимать экспериментальный препарат.
Более пяти лет Зои страдала от кислотного рефлюкса, запоров, апноэ сна, хронических ушных инфекций и астмы. И это помимо «классических» симптомов Ретта — утраты речи, проблем с осанкой, однообразных движений руками.
«Мы просто подумали, ну, давайте посмотрим, что это может сделать для Зои», — рассказывает Адэр. Третья фаза клинических испытаний — определение эффективности препарата — началась в 2019 году. Ее дочь присоединилась к испытаниям в Детской больнице Филадельфии в американском штате Пенсильвания.
Acadia приобрела права на препарат после того, как он успешно прошел вторую стадию клинических испытаний, которая определяет безопасность и потенциальную эффективность. Вместе с компанией Neuren она создала комитет по изучению трофинетида для лечения других состояний, помимо синдрома Ретта.
В частности, рассматривается возможность применять препарат при синдроме ломкой Х-хромосомы — самой распространенной причине аутизма среди известных генетических синдромов. Примерно у 5% людей с аутизмом есть синдром ломкой Х-хромосомы.
В испытаниях трофинетида для синдрома Ретта приняли участие 187 девочек и женщин с этим диагнозом в возрасте от 5 до 20 лет. Это были рандомизированные двойные слепые исследования в течение 12 недель. Это значит, что половина пациенток принимала препарат, а половина плацебо («пустышку»), но ни родители, ни исследователи не знали, что именно принимает пациентка, до завершения исследования. Эффективность оценивалась по двум основным показателям: опроснику поведения при синдроме Ретта (RSBQ), который заполняли родители, и шкале улучшения по общим клиническим впечатлениям (CGI–I), на вопросы которой отвечали врачи.
Чем ниже количество баллов по RSBQ, тем меньше выражены симптомы Ретта. В группе, принимавшей трофинетид, результаты RSBQ уменьшились на 5,1 баллов. В группе, принимавшей плацебо, они уменьшились всего лишь на 1,7 баллов. В целом, препарат повлиял на все восемь категорий опросника, включая движения руками и тревожность. При этом родители также отметили значительное улучшение по социальным навыкам — в исследовании оценивался уровень невербальной коммуникации. А ведь именно эти симптомы родители считали самыми важными.
Многие ждали появления этого препарата значительно дольше, чем Зои. Международный фонд синдрома Ретта ранее выделил 2 миллиона долларов на разработку трофинетида. Он назвал одобрение препарата «воистину историческим днем». Организация помощи девочкам с синдромом Ретта Girl Power 2 Cure опубликовала официальное заявление с благодарностью фармкомпании Acadia.
Препарат предназначен для орального приема и выпускается в виде жидкости. На рынок он будет выпускаться под торговым названием DAYBUE. Хотя синдром Ретта в основном встречается среди девочек и женщин и клинические испытания проводились только среди них, препарат был одобрен для людей обоего пола старше 2 лет с этим диагнозом. По заявлению фармкомпании, препарат станет доступен в продаже в конце апреля.
Acadia ожидает, что около 4 500 людей с синдромом Ретта начнут принимать препарат в США. Цена его составит 21,10 долларов за миллилитр. Дозировка рассчитывается исходя из веса, препарат принимается дважды в день. В среднем, по оценке компании, стоимость лечения составит 375 000 долларов в год на человека, но наибольшую часть стоимости будут покрывать государственные программы или коммерческая страховка. Acadia также сформировала собственную программу помощи пациентам для тех, кто нуждается в финансировании лечения.
Как всякий препарат, трофинетид связан со своими рисками и возможными побочными эффектами. Так, у 85% пациенток, принимавших его в клинических испытаниях, была диарея, у 49% диарея носила хронический или периодический характер, несмотря на уменьшение дозировки, перерывы или препараты против диареи. У 12% пациенток, принимавших DAYBUE, наблюдалась потеря веса, по сравнению с 4% пациенток, принимавших плацебо. Всего 2,2% пациенток прекратили прием препарата из-за потери веса.
Именно из-за проблематичной диареи Зои пришлось выйти из клинических испытаний, говорит Адэр. Хотя при синдроме Ретта обычной проблемой являются запоры, препарат вызвал у ее дочери противоположные проблемы. Побочный эффект был настолько тяжелым, что Зои начала пропускать школу даже после назначения лекарства от диареи.
Хорошая новость в том, что трофинетид, скорее всего, станет лишь началом лечения синдрома Ретта и других синдромов, связанных с аутизмом. На данный момент уже есть другой препарат для лечения синдрома Ретта, который проходит третью фазу клинических испытаний. Это бларцамезин, или ANAVEX 2-73. Первая стадия третьей фазы испытаний прошла среди 36 взрослых и показала многообещающие результаты: у 72,2% пациенток, принимавших препарат, наступили улучшения (по сравнению с 38,5% пациенток, принимавших плацебо). Сейчас идут отдельные испытания третьей фазы среди детей.
«Синдром Ретта вызывается мутацией в одном гене. Это делает его подходящим кандидатом для генной терапии и генного редактирования. На 2023 год запланированы клинические испытания первой генной терапии синдрома Ретта, сейчас идет набор участников исследования. И на этот раз цель лечения не в облегчении симптомов, а в полном исцелении. Именно поэтому все с нетерпением ждут именно генную терапию», — говорит Дэвид Либерман, невролог Бостонской детской больницы, США.
Acadia тем временем собирается улучшить то, что она предлагает для лечения синдрома Ретта. В прошлом году компания заключила партнерство с компанией Stoke Therapeutics, чтобы воспользоваться разработками компании для лечения синдрома Ретта, синдрома SYNGAP1 и еще одного нарушения развития, название которого пока не разглашается.
Модицифировать сам синдром Ретта во много раз сложнее, чем просто лечить симптомы. Перепрограммирование генов, чтобы восполнить нехватку недостающего белка в организме, — это чрезвычайно тонкая и сложная задача. Пока что подходы по модификации синдрома находятся на начальных этапах исследований. Однако и преимущества генной терапии гораздо больше.
Кэти Бишоп, вице-президент компании Acadia и глава отдела по редким заболеваниям и внешним инновациям, руководила испытаниями и процессом одобрения препарата. По ее мнению, одобрение трофинетида так важно, потому что оно показало, что и другие методы лечения — вполне реалистичная цель.
Это уже второй препарат, который Бишоп привела на рынок и который стал первым лечением для пациентов, для которых препаратов не существовало. Ранее она была вице-президентом другой компании, где она возглавляла разработку и клинические испытания нусинерсена, торговое название Спинраза, который в 2016 году стал первым препаратом для лечения спинальной мышечной атрофии.
Бишоп вспоминает, что одобрение Спинразы стало «уникальным моментом в жизни». Но оно все изменило в области лечения спинальной мышечной атрофии. Теперь появились еще два препарата для лечения этого заболевания, в том числе генная терапия. Само по себе одобрение препарата — это подтверждение, за которым следуют новое финансирование и разработки в этой области. Вполне возможно, что нечто подобное произойдет и с синдромом Ретта.
Бишоп есть чем гордится. Спинальная мышечная атрофия — одна из главных генетических убийц детей в возрасте до двух лет. После одобрения Спинразы более 13 000 людей во всем мире начали принимать этот препарат. Многие дети, которые начали прием препарата в младенчестве до появления симптомов, не только выжили, но и могут ходить.
Адэр говорит, что она продолжает надеяться, что генная терапия и новые препараты смогут в будущем исправить «корень» синдрома Ретта для ее дочери Зои и других. «Я возлагаю немного больше надежд на будущее лечение, — говорит она. — Тем временем я думаю, что очень хорошо, что теперь есть препарат, который поможет некоторым девочкам. Я думаю, что этого того стоит».
